Rozpoznanie należy opierać na biopsji chirurgicznej, jeśli jest możliwa. W przypadku braku możliwości biopsji chirurgicznej dopuszczalna jest biopsja gruboigłowa, najlepiej w połączeniu z biopsją aspiracyjną cienkoigłową (BAC/FNAB). Cytometria przepływowa stanowi uzupełniające narzędzie diagnostyczne, szczególnie w badaniu płynów ustrojowych i materiału z BAC.

 

DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma, chłoniak rozlany z dużych kom. B) 

• Diagnostyka
  • PET/CT - wyjściowa ocena przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia (ocena odpowiedzi).
    MRI ośrodkowego układu nerwowego i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w przypadku obecności czynników ryzyka
    lub objawów zajęcia OUN (Ryzyko zajęcia OUN można określić za pomocą modelu CNS-IPI: https://www.mdcalc.com/calc/10488/central-nervous-system-international-prognostic-index-cns-ipi).
    Określić obecność rearanżacji MYC i BCL2.
  • Badania dodatkowe: EKG u wszystkich pacjentów, do rozważenia echo serca (rekomendowane u pacjentów w podeszłym wieku
    i obciążonych kardiologicznie)
  • Ocena rokowania: ocenić rokowanie na podst. IPI (International Prognostic Index) i aaIPI (age-adjusted IPI), w przypadku pacjentów w podeszłym wieku rozważyć zastosowanie Elderly Prognostic Index.
• Leczenie
  • Stadium I-II -pacjenci w stadium I-II powinni być leczeniu z uwzględnieniem wieku, IPI i obecności choroby bulky.
    • Chorzy <60rż, w dobrym stanie ogólnym, IPI 0, choroba non-bulky – 4x R-CHOP + 2x R.
      Rozważyć u chorych w wieku 60-80 lat bez czynników ryzyka.
    • W badaniu FLYER wykazano, że u chorych ≤60. rż z chorobą o niskim ryzyku (bez masy guza ≥7,5 cm, IPI 0) i w stadium ograniczonym 4 x R-CHOP + 2 x R bez ISRT są nie gorsze niż 6x R-CHOP i wiążą się z mniejszą toksycznością. Ocena bad. PET/TK pozwala na zmniejszenie liczby cykli R-CHOP bez konieczności ISRT. W badaniu LYSA LNH 09-1B u chorych z aaIPI 0 leczenie oparte o bad. PET (skrócenie terapii u pacjentów z CMR po 2 cyklach) było nie gorsze od standardu, z bardzo dobrymi wynikami PFS. Rola ISRT nie została potwierdzona w randomizowanych badaniach w erze PET i rytuksymabu.
    • Chorzy <80rż, w dobrym stanie ogólnym, aaIPI 0, masa węzłowa >7,5cm – 4-6x R-CHOP + /- ISRT.
    • Chorzy <80rż, aaIPI 1 i więcej – 6xR-CHOP/R-Pola-CHP lub 3-4x R-CHOP + ISRT.
    • Chorzy >80rż - 6x R-miniCHOP.
    • P/wskazania do CHTH z antracyklinami – 6x R-CEOP, R-COMP, R-GCVP.
    • ISRT u chorych >80rż, w zależności od wielkości i lokalizacji guza, odpowiedzi na leczenie oraz ryzyka powikłań.
      Można dołączyć immuno-CHTH w zredukowanej dawce.
  • Stadium III-IV
    • ISRT rozważyć we współpracy z radioterapeutą u chorych z pierwotnie izolowaną zmianą masywną (≥7 cm) oraz
      u pacjentów z resztkową chorobą w PET (Deauville 4). Dane retrospektywne sugerują możliwość pominięcia RT u chorych
      z guzem ≥10 cm, którzy uzyskali CMR po zakończeniu leczenia; decyzja powinna być jednak podejmowana indywidualnie.
    • Chorzy <80rż w dobrym stanie ogólnym, IPI 0-1 – 6x R-CHOP. IPI 2 i więcej – 6x R-Pola-CHP. R-(mini)CHOP u chorych >80rż.
    • P/wskazania do CHTH z antracyklinami – 6x R-CEOP, R-COMP, R-GCVP.
    • U chorych >80rż z pogorszonym stanem ogólnym wynikającym z choroby, rozważyć GKS.
    • ISRT w przypadku zmiany >7cm lub choroby resztkowej.
    • Do rozważenia HD-MTX jako profilaktyka zajęcia OUN (również w st. I-II).
      MTX podawany dokanałowo w monoterapii nie ma roli w profilaktyce zajęcia OUN.
  • Choroba nawrotowa lub progresja
    • Wykonać biopsję celem potwierdzenia.
    • Nawrót poniżej 12 miesięcy – CAR-T lub leczenie systemowe. Powyżej 12 miesięcy – leczenie systemowe, autologiczne przeszczepienie kom. macierzystych (ASCT)+/- ISRT, CAR-T.
    • Allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych (alloSCT) u młodych chorych w dobrym stanie ogólnym ze wznową
      po CAR-T.
    • ZUMA7 i TRANSFORM wykazały, że u młodszych chorych kwalifikujących się do ASCT z chorobą pierwotnie oporną
      lub nawrotem <12 miesięcy od zakończenia leczenia I linii, terapia CAR-T anty-CD19 zapewnia lepsze EFS niż ponowna CHTH oparta na pochodnych platyny z następczym ASCT i stanowi standard postępowania. Skuteczność CAR-T wykazano również u chorych starszych, niekwalifikujących się do ASCT. U pacjentów kwalifikujących się do ASCT z nawrotem ≥12 miesięcy
      i odpowiedzią na leczenie platyną (CMR lub DS 4) zaleca się konsolidację ASCT. Chorzy z biopsyjnie potwierdzoną chorobą resztkową lub oporną po reindukcji platynowej powinni być kwalifikowani do terapii CAR-T w III linii.
    • Opieka paliatywna.
  • Follow-up
    • Po uzyskaniu całkowitej remisji metabolicznej bez rutynowej kontroli obrazowej.
    • Badanie lekarskie co 3–6 miesięcy przez 2 lata; u pacjentów bez objawów kontrolę zakończyć po 2–5 latach.

PCNSL (primary central nervous system lymphoma, pierwotny chłoniak OUN)

• Diagnostyka
  • Do oceny rokowania i stratyfikacji chorych w badaniach klinicznych mogą być stosowane skala IELSG oraz skala prognostyczna Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).
  • Badania diagnostyczne: MRI mózgowia +/- MRI kanału kręgowego. Jeśli nie ma przeciwwskazań, pobrać płyn mózgowo-rdzeniowego do badań.
  • U wszystkich chorych badanie okulistyczne i PET/CT (ew. TK całego ciała, biopsja szpiku kostnego i USG jąder).
• Leczenie
  • Chorzy nowo zdiagnozowani
    • Indukcja – HD-MTX, zastosować leki przekraczające barierę krew-mózg, np. schemat MATRix.
    • Konsolidacja – ASCT (regresja lub stabilizacja choroby) lub WBRT (36-40Gy), u chorych <60rż z częściową odpowiedzią, niekwalifikujących się do ASCT; WBRT (23,4Gy) u chorych >60rż z remisją.
    • U chorych z remisją można również rozważyć obserwację (p/wskazania do ASCT) lub monoterapię temozolomidem/prokarbazyną.
    • Mniej niż 15% chorych z PCNSL nie kwalifikuje się do leczenia zawierającego HD-MTX. Możliwe opcje terapeutyczne: GKS,
      leki alkilujące (temozolomid, karmustyna, prokarbazyna) oraz WBRT (30-36Gy).
    • Leczenie paliatywne (np. WBRT, GKS).
    • W pierwotnym chłoniaku szklistkowo-siatkówkowym (PVRL) takie samo leczenie indukcyjne jak w innych postaciach PCNSL, z RT gałek ocznych jako leczeniem konsolidującym. Rola ASCT w PVRL nieustalona. W przypadku potrzeby szybkiej poprawy funkcji narządu wzroku rozważyć CHTH lub rytuksymab podawane doszklistkowo. U chorych w podeszłym wieku sama RT oka może zapewnić trwałe odpowiedzi przy niskiej toksyczności.
  • Choroba nawrotowa lub progresja
    • Leczenie systemowe, następnie ASCT lub WBRT (36-45Gy) u pacjentów w dobrym stanie ogólnym z wczesną wznową.
    • P/wskazania do wielolekowej CHTH: WBRT, monoterapia np. temozlomidem, CAR-T – (brak refundacji w Polsce).
    • Ponowne leczenie HD-MTX oraz ASCT lub WBRT w przypadku później wznowy.
  • Follow-up
    • MRI mózgu co 3 miesiące przez 2 lata, następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata; po 5 latach raz w roku.
    • Badanie okulistyczne i ocena funkcji poznawczych min. raz w roku.
    • Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego przy podejrzeniu wznowy.

FL (follicular lymphoma, chłoniak grudowy)

• Diagnostyka
  • Wykonać biopsję szpiku kostnego i TK, PET/CT przed ISRT Staging w bad. PET/TK i biopsja szpiku umożliwiają zastosowanie w I
    lub II stadium. 
  • FLIPI1/2 (FL International Prognostic Index) i PRIMA Prognostic INDEX – do oceny rokowania
• Leczenie
  • I linia leczenia
    • Stadium I-II – ISRT (24Gy) +/- rytuksymab.
    • Paliatywna RT 4-8Gy – chorzy w podeszłym wieku.
    • Chorzy bezobjawowi w stadium II-IV z małą masą guza – obserwacja lub rytuksymab.
    • Chorzy objawowi w stadium II-IV z dużą masą guza – (immuno)CHTH.
    • ImmunoCHTH + ISRT poprawia PFS w porównaniu z samą ISRT, ale wiąże się z większą toksycznością. Rytuksymab po IFRT może stanowić leczenie dodatkowe o niskiej toksyczności, brak randomizowanych badań potwierdzających skuteczność tej interwencji.
  • Choroba nawrotowa lub progresja
    • Postępowanie zależy od długości remisji, objawów, wyniku rebiopsji (konieczna), dostępności leczenia i preferencji.
    • Choroba bezobjawowa z niewielką masą guza – aktywna obserwacja.
    • Objawowa wznowa – leczenie systemowe (np. R-lenalidomid, reindukcja R-CHTH, O-bendamustyna w przypadku oporności na rytuksymab, wykazano przewagę tafasitamabu + R–lenalidomid nad samym R–lenalidomidem w PFS.
      Jeśli planowane jest leczenie angażujące limfocyty T, należy unikać bendamustyny z powodu długotrwałej immunosupresji), CAR-T, ASCT (młodzi, sprawni pacjenci z chemiowrażliwym wczesnym nawrotem) lub alloSCT.
    • Paliatywna RT (4Gy).
  • Follow-up
    • Po RT badanie lekarskie 6 miesięcy przez 2 lata, potem w roku.
    • Kontrola funkcji tarczycy po RT szyi.
    • Po leczeniu systemowym — kontrole co 3–6 miesięcy przez 2 lata, potem co 6–12 miesięcy.
    • Diagnostyka obrazowa co 6 miesięcy przez 2 lata; później raz w roku do 5 lat. PET–CT i TK niezalecane.
    • Profilaktyka zakażeń; szczepienia przeciwko grypie i COVID-19.

MCL (mantle cell lymphoma, chłoniak z kom. płaszcza)

• Diagnostyka
  • Diagnoza histopatologiczna z uwzględnieniem KI67, podtypu morfologicznego, ocena mutacji genu TP53 lub ekspresji p53; PET/CT celem diagnozy i oceny odpowiedzi. Ewentualnie TK z biopsją szpiku kostnego.
  • Ocena rokowania: na podst. MIPI (MCL International Prognostic Index).
• Leczenie
  • I linia leczenia
    • Bezobjawowi chorzy z małą masą guza i bez cech ryzyka – obserwacja, (ew. ISRT i/lub leczenie systemowe); 2-letni czas do pierwszego leczenia – 50%, u niewielkiej grupy pacjentów ze stadium ograniczonym ISRT może prowadzić do trwałych remisji.
    • Obecność czynników ryzyka – leczenie systemowe. U chorych w dobrym stanie ogólnym <65-70rż leczenie systemowe oparte o cBTKi (kowalencyjne inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona) i ASCT. Wykazano skuteczność cytarabiny i rytuksymabu
      w leczeniu indukcyjnym oraz rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym po ASCT. W badaniu TRIANGLE dodanie ibrutinibu (cBTKi) do R-CHOP/R-DHAP, a następnie 2 lata ibrutinibu i 3 lata rytuksymabu w podtrzymaniu, poprawiło FFS i OS,
      z możliwością zastąpienia ASCT i zmniejszeniem toksyczności. Brak dostępu do BTKi w I linii cytarabina i R w indukcji → ASCT → R podtrzymująco. Do rozważenia po leczeniu indukcyjnym pominięcie ASCT i kontynuacja
  • Choroba nawrotowa lub progresja
    • Leczenie systemowe oparte o cBTKi, immuno(chemio)terapia, CAR-T, allo-SCT. Wybór leczenia zależy od schematu I linii. Monoterapia cBTKi pozostaje standardem postępowania u chorych z wczesnym, późnym nawrotem lub zajęciem OUN po IO linii. Dostępne opcje to ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, w zależności od dostępności i preferencji.
      Stosowanie cBTKi w pierwszym nawrocie daje głębsze, trwalsze odpowiedzi i dłuższe PFS niż w kolejnych liniach. Połączenie ibrutinib–venetoclax poprawia PFS, ale nie OS i zwiększa toksyczność; może być preferowane u sprawnych pacjentów z MCL wysokiego ryzyka biologicznego.
  • Follow-up
    • Strategia „watch and wait”: kontrola co 3–6 miesięcy.
    • Po leczeniu I linii — wizyty co 3–6 miesięcy.
    • Profilaktyka zakażeń jak w FL.

MZL (marginal zone lymphoma, chłoniak strefy brzeżnej)

• Diagnostyka
  • TK klatki piersiowej, jamy brzusznej z objęciem oczodołów i gruczołów ślinowych.
  • PET/CT w przypadku planowanego leczenia miejscowego, podejrzenia transformacji w chorobę wyższego stopnia złośliwości
    i do określenia miejsca biopsji.
  • Ocena szpiku kostnego rekomendowana w przypadku: zajęcia węzłów chłonnych (NMZL), śledziony (SMZL) oraz choroby pozawęzłowej (EMZL) i gdy planowane jest jedynie leczenie miejscowe.
  • Czynniki rokownicze: wiek chorego, stan ogólny wg ECOG, zaawansowanie kliniczne wg Ann Arbor, aktywność LDH, liczba pozawęzłowych lokalizacji chłoniaka, MZL-IPI i MALT-IPI — do oceny przebiegu choroby.
  • MALT-IPI (stadium kliniczne III–IV, wiek >70 lat, LDH > norma) do stratyfikacji pacjentów na grupy niskiego, pośredniego
    i wysokiego ryzyka.
  • MZL-IPI (LDH > norma, Hb <12 g/dl, limfocyty <1 ×10⁹/l, płytki <100 ×10⁹/l, podtyp MZL: węzłowy lub rozsiany) i również pozwala wyodrębnić grupy ryzyka prognozując PFS i OS.
• Leczenie
  • Postępowanie uzależnione od obecności objawów, stadium, podtypu choroby i zajęcia obszarów pozawęzłowych.
    W przypadku choroby bezobjawowej można zastosować aktywną obserwację. Wyjątek MALT żołądka lub MZL związany z HCV.
  • Zajęcie żołądka (EMZL) – eradykacja H.pylori i kontrola endoskopowa. W przypadku pozytywnych wyników biopsji, utrzymujących się objawów lub innych wskazań do leczenia (głęboki naciek, zajęcie węzłów chłonnych) – ISRT lub leczenie systemowe.
    Dawka 4 Gy może być rozważana u osób starszych, niekwalifikujących się do leczenia systemowego lub z chorobą w krytycznych lokalizacjach. Brak odpowiedzi po 4 Gy → rozważyć 24 Gy
  • EMZL poza żołądkiem – ISRT 24Gy lub mniej.
  • SMZL – rytuksymab (z wyboru), immunoCHT (choroba rozsiana, brak odpowiedzi na poprzednie leczenie), splenektomia.
  • NMZL – immunoCHT, anty-HCV (jeśli etiologia HCV).
  • Choroba ogólnoustrojowa lub NMZL, przeciwwskazania do RT, nawrót lub transformacja histologiczna: leczenie systemowe.
    Opcje: rytuksymab, R–chlorambucyl, R–BR dostosowane do odpowiedzi, R-CVP, R–lenalidomid. R-CHOP przy podejrzeniu lub potwierdzonej transformacji wysokiego stopnia.
  • Ograniczona wznowa - RT
  • Bezobjawowi chorzy z MZL w st. IV – watch and wait, EMZL żołądek - kontrole endoskopowe. Do rozważenia leczenie systemowe.
  • Nawroty MZL: leczenie miejscowe RT, immunochemoterapia, R–lenalidomid lub cBTKi (ibrutinib, zanubrutinib).
    W wybranych przypadkach agresywnego, opornego MZL można rozważyć axicabtagene ciloleucel (nie jest specyficznie zarejestrowany w tym wskazaniu).
• Follow-up
  • Chorzy w obserwacji — kontrole co 3–6 miesięcy.
  • EMZL — kontrole co 3 miesiące przez 2 lata, potem co 6 miesięcy.
  • MZL żołądka — regularne gastroskopie z biopsjami

HL (Hodgkin lymphoma, chłoaniak Hodgkina)

• Diagnostyka
  • Wykonać bad. PET/CT - zalecane (wówczas badanie szpiku kostnego nie jest rekomendowane).
  • Określić czynniki prognostyczne – kwalifikacja do: stadium wczesne korzystne, wczesne niekorzystne lub zaawansowane.
  • Stadium wczesne: OB >50mm/h i brak objawów B lub OB >30mm/h i obecne obj. B, zajęte 3 i więcej obszary węzłowe, choroba pozawęzłowa, duża masa w śródpiersiu (>1/3 szerokości kl. piersiowej). Jeśli żaden powyższy czynnik nie jest obecny, choroba jest klasyfikowana jako korzystna.
  • W st. zaawansowanym (stadium IIB – choroba pozawęzłowa i/lub duża masa w śródpiersiu oraz stadia III i IV) należy określić IPI.
• Leczenie
  • I linia leczenia st. I-II
    • Konsultacja celem zachowania płodności.
    • Klasyczny HL, rokowanie korzystne –2x ABVD + ISRT (20Gy).
    • Chorzy <60rż, rokowanie niekorzystne: 2x eBEACOPP + 2x ABVD +/- ISRT (30Gy, tylko gdy w bad. PET DS. 4-5) lub 4x ABVD + ISRT (30Gy).
    • Chorzy >60rż, rokowanie niekorzystne: 2x ABVD + 2x AVD + ISRT (30Gy).
    • IIB (czynniki ryzyka), III i IV: 4-6x BrECADD +/- ISRT. Alternatywnie 6x nivo-AVD.
  • Choroba nawrotowa lub progresja
    • Ratunkowa CHTH i ASCT (u sprawnych chorych) następnie konsolidacja ISRT (u chorych z pierwotnym stadium I–II, jeśli choroba pozostaje lokalna w nawrocie; napromienienie wszystkich wcześniej zajętych obszarów - 30 Gy oraz u pacjentów
      z utrwaloną PET-dodatnią zmianą – 36Gy; RT przed lub po ASCT) ew. pembrolizumab i alloSCT.
  • Follow-up
    • Kontrole co 3 miesiące przez 1 rok, co 6 miesięcy do końca 4. roku, następnie raz w roku.
    • PET–CT i TK niezalecane rutynowo.
    • Ocena funkcji tarczycy po RT szyi raz w roku.
    • Pacjentki ≤40 lat po napromienianiu klatki/piersi — coroczna MMG. Jeśli ≤30 lat — dodatkowo MR piersi.

PTCL (nodal peripheral T-cell lymphoma, chłoniak z obwodowych kom. T)

• Diagnostyka
  • PET/CT celem diagnozy, w trakcie leczenia i po jego zakończeniu, ew. TK. U wszystkich chorych rekomendowana biopsja szpiku. Można wykonać badania krwi obwodowej, np. cytometrię przepływową.
  • Powtórna biopsja w przypadku progresji lub wznowy.
  • Określić IPI.
• Leczenie
  • W najczęstszych postaciach PTCL (PTCL-NOS i TFHL- chłoniak węzłowy z grudkowych pomocniczych limf. T) 
    • I-II – 3-4xCHO(E)P +/- ISRT (30-40Gy)
    • st III-IV: 6xCHO(E)P+/- ASCT
  • ALCL (anaplastic lymphoma kinase (ALK)-negative anaplastic large-cell lymphoma, ALK- anaplastyczny chłoniak z dużych komórek)
    • Ograniczona choroba, korzystne czynniki ryzyka – 3-4x BV-CHP+ISRT.
    • Pozostali chorzy: 6x BV-CHP + ISRT.
    • ASCT jeśli uzyskano remisję.
  • ALK-positive ALCL (ALK + anaplastyczny chłoniak z dużych komórek)
    • Ograniczona choroba, korzystne czynniki ryzyka – 3-4x BV-CHP+/-ISRT.
    • Pozostali chorzy: 6x BV-CHP +/- ISRT.
    • ASCT u pacjentów z czynnikami ryzyka (np. IPI 3-4, duża masa pozawęzłowa)
  • Choroba nawrotowa lub progresja
    • Leczenie systemowe, alloSCT.
• Follow-up
  • Kontrole co 3 miesiące przez 1 rok, następnie co 6 miesięcy przez kolejne 2–4 lata.
  • PET–CT i TK niezalecane rutynowo u pacjentów z remisją.
  • Koniec follow-up: po 3 latach (bez ASCT) lub po 5 latach (po ASCT). Po alloSCT obowiązują ogólne zasady nadzoru po alloSCT.

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(25)00911-1/fulltext

AN/IZ