Radioterapia w rozlanych glejakach WHOG4 u dorosłych – wytyczne ASTRO.

Wskazania do RT i/lub leczenia adjuwantowego

• U chorych po biopsji lub resekcji zalecana jest frakcjonowana RT jednoczasowo z temozolomidem (75mg/m2 przez całą RT),
  a następnie leczenie adjuwantowe temozolomidem (150-200mg/m2 5 dni w tygodniu w 28-dniowych cyklach przez 6 cykli) (siła zaleceń: mocna, poziom dowodów: wysoki).
• U chorych z rozlanym nadnamiotowym glejakiem WHOG4 zaleca się warunkowo dołączenie TTFields (min.18h/dobę) w trakcie adjuwantowego leczenia temozolomidem (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: średni).

Schematy RT po biopsji lub resekcji

• U chorych <70rż. z KPS >60 zaleca się częściowe napromienienie mózgowia (schemat 60Gy/30fx) w połączeniu z jednoczasowym
  i adjuwantowym temozolomidem (siła zaleceń: mocna, poziom dowodów: wysoki).
• U chorych ≥ 70rż i KPS>50 zaleca się warunkowo częściowe napromienienie mózgowia (schemat 40,05Gy/15fx) w połączeniu
  z jednoczasowym i adjuwantowym temozolomidem (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: średni).
• U chorych z zespołem kruchości, po biopsji lub resekcji, zaleca się wyłączne częściowe napromienienie mózgowia w schemacie 34Gy/10fx lub 25Gy/5fx.
  Zespół kruchości charakteryzuje się zmniejszoną rezerwą fizjologiczną oraz zwiększoną podatnością na niekorzystne zdarzenia zdrowotne (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: niski).
• U chorych z nasilonym zespołem kruchości lub z KPS <40, warunkowo zaleca się leczenie objawowe zamiast RT i/lub leczenia systemowego (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: opinia ekspertów).

Obszary tarczowe, technika

• Zaleca się planowanie w technice IMRT(VMAT) (siła zaleceń: mocna, poziom dowodów: średni).
• Wyznaczanie targetu – z pomocą MRI
• Alternatywnie stosuje się boost, umożliwiający eskalację dawki w obrębie wzmocnienia kontrastowego, przy jednoczesnym podaniu niższej dawki w niewzmacniającym się obszarze.
• Panowanie z uwzględnieniem BOOSTu:
  GTV1– loża pooperacyjna, wzmocnienie kontrastowe w T1 w pooperacyjnym MRI, zmiany w T2/FLAIR; 40-50Gy/20-25fx
  GTV2 - loża pooperacyjna, wzmocnienie kontrastowe w T1 w pooperacyjnym MRI; 10-20Gy/5-10fx.
  CTV1/2 = GTV1/2 +10-20mm (dostosować do barier anatomicznych);
  PTV1/2= CTV1/2 +3-5mm (siła zaleceń: mocna, poziom dowodów: niski).
• Planowanie BEZ BOOSTU:
  GTV– loża pooperacyjna, wzmocnienie kontrastowe w T1 w pooperacyjnym MRI;
  CTV =GTV+10-20mm z objęciem zmian w T2/FLAIR, z dostosowaniem do barier anatomicznych;
  PTV = CTV+3-5mm (siła zaleceń: mocna, poziom dowodów: niski).
• Zaleca się, aby czas od wykonania MRI do planowania leczenia do rozpoczęcia RT wynosił nie więcej niż 14 dni (siła zaleceń: mocna, poziom dowodów: opinia ekspertów).
• Zaleca się codzienne IGRT (siła zaleceń: mocna, poziom dowodów: opinia ekspertów).

Reradiacja w przypadku wznowy po leczeniu pierwszej linii

• W przypadku podejrzenia wznowy zaleca się weryfikację histopatologiczną lub radiologiczną - MR z perfuzją, spektroskopia, PET (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: niski).
• U chorych z KPS >70, min. 6 miesięcy po RT z guzem do 6cm średnicy, reradiacja jest zalecana po ocenie na konsylium interdyscyplinarnym. Zaleca się udział chorych w badaniach klinicznych (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: średni).
• U chorych kwalifikowanych do reradiacji, warunkowo zaleca się: radioterapię konwencjonalnie frakcjonowaną (D.c.36-54Gy; d.f.1,8-2Gy), hipofrakcjonowaną (35Gy/10fx), SRS (12-20Gy/1fx), SRT (25-35Gy/5fx) lub brachyterapię (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: średni).
• GTV: na podst. MRI - obszar ulegający wzmocnieniu kontrastowemu, guz niewzmacniający się po kontraście i/lub loża pooperacyjna. W technikach konwencjonalnych i hipofrakcjonowanych zaleca się opcjonalne poszerzenie GTV do CTV o 3–5 mm z korektą względem barier anatomicznych. Margines PTV ≤3 mm przy codziennej IGRT ogranicza napromienianie tkanek zdrowych, natomiast w SRS stosuje się marginesy ≤2 mm. (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: średni).
• Zaleca się dołączenie równoczasowego leczenia bewacyzumabem (siła zaleceń: warunkowa, poziom dowodów: średni).

 

https://www.practicalradonc.org/action/showPdf?pii=S1879-8500%2825%2900163-8

 

Glioblastoma u dorosłych: przegląd konsensusu SNO i EANO dotyczący aktualnego postępowania i kierunków rozwoju

Epidemiologia

• Częstość występowania GBM wzrasta wraz z wiekiem, częściej dotyczy mężczyzn.
• 5-letnie OS wynosi 6,8%.
• Jedyny potwierdzony czynnik ryzyka: narażenie na promieniowanie jonizujące w obrębie głowy i szyi, wywiad chorób atopowych działa ochronnie.
• Około 5% glejaków ma charakter rodzinny, a GBM może występować w przebiegu rzadkich zespołów genetycznych (np. Li-Fraumeni, NF1).
• Do 13% pacjentów posiada co najmniej jedną patologiczną mutację germinalną. Zidentyfikowano 27 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu zwiększających ryzyko zachorowania na glejaki, z czego 11 jest swoistych dla glioblastoma (m.in. TERT, RTEL1, EGFR i CDKN2B).

Patogeneza molekularna i genomika

• Glioblastoma prawdopodobnie wywodzi się z neuroglejowych komórek macierzystych lub progenitorowych.
• Wykazano szereg zmian typowych zmian genetycznych - wysoki stopień aneuploidii, amplifikacja chromosomu 7, utrata chromosomu 10 oraz mutacje promotora TERT.
• Większość guzów wykazuje zaburzenia szlaków sygnałowych odpowiadających za regulację cyklu komórkowego (szlak RB/E2F), wzrost komórkowy (szlaki RTK, MAPK i PI3K) oraz naprawę DNA i apoptozę (szlak supresorowy p53).

Heterogenność, plastyczność i oporność

• Glioblastoma charakteryzuje się wewnętrzną heterogennością, co sprzyja selekcji klonalnej i rozwojowi oporności na leczenie.
  Opisano dwa główne mechanizmy ucieczki spod działania radio- i chemioterapii:
• przetrwanie niewielkiej populacji komórek pierwotnie opornych na leczenie
• nabywanie cech oporności przez komórki początkowo wrażliwe, m.in. poprzez zmiany w mechanizmach naprawy DNA.
• Radioterapia i chemioterapia mogą indukować dodatkowe zmiany genomowe, w tym inaktywację genów naprawy DNA (MMR), prowadzącą do fenotypu hipermutacyjnego, częściej obserwowanego w guzach z metylacją promotora MGMT.

Podtypy molekularne

• Wyróżniono trzy główne podtyp GBM (wszystkie związane z mutacją promotora TERT):
• Podtyp klasyczny – częsta amplifikacja EGFR i homozygotyczna delecja CDKN2A/B
• Podtyp mezenchymalny – inaktywacja NF1 oraz większą obecność makrofagów i mikrogleju w mikrośrodowisku guza
• Podtyp proneuronalny – amplifikacja CDK4 i PDGFRA, częściej u młodszych dorosłych

Mikrośrodowisko guza

• Komórki nienowotworowe stanowią około 30–40% masy guza; makrofagi i mikroglej - kluczowe dla podtrzymywania wzrostu nowotworu. Limfocyty T - rzadziej i zazwyczaj w stanie inaktywacji.

Cancer neuroscience

• Aktywność neuronalna może sprzyjać inicjacji i progresji glejaków poprzez wydzielanie czynników, które nasilają proliferację i inwazję guza.
• Neurony mogą tworzyć połączenia synaptyczne z komórkami glioblastoma, umożliwiając komórkom nowotworowym integrację
  z sieciami neuronowymi oraz wzrost proliferacji i inwazję nowotworu.
• Komórki nowotworowe tworzą wypustki błonowe penetrujące tkankę mózgową, transportujące materiał genetyczny oraz tworzące sieci wielokomórkowe. Te sieci mogą odpowiadać za oporność na leczenie.
• Glioblastoma może również modyfikować funkcjonowanie sieci neuronalnych, prowadząc do zaburzeń funkcjonowania synaps oraz zwiększonej pobudliwości mózgu.

Glioblastoma – klasyfikacja histopatologiczna

• Termin glioblastomaodnosi się do rozlanych glejaków IDH-dzikiego typu, które wykazują martwicę i/lub proliferację mikro­naczyniową.
  W przypadku braku tych cech rozpoznanie glioblastoma IDH-wildtype może zostać postawione, jeśli obecna jest co najmniej jedna z trzech charakterystycznych zmian molekularnych: mutacja promotora TERT, amplifikacja EGFR lub jednoczesna amplifikacja chromosomu 7 i utrata chromosomu 10 (lub 10q).
• Zaleca się wykonywanie sekwencjonowania nowej generacji (NGS), analizę liczby kopii DNA, profilowanie metylacji DNA oraz badania w kierunku fuzji genowych.

Biomarkery prognostyczne i predykcyjne

• Najważniejszym biomarkerem jest metylacja promotora MGMT związana z korzyścią z leczenia temozolomidem.
• Amplifikacja EGFR nie wykazuje związku z rokowaniem.
• W podgrupie chorych z badania CATNON, których guzy odpowiadały molekularnie glioblastoma IDH-wildtype, nie wykazano związku pomiędzy metylacją MGMT a skutecznością temozolomidu

Biopsja płynna

• Potencjalne zastosowania płynnej biopsji obejmują: diagnostykę, wykrywanie wznowy, różnicowanie pseudoprogresji oraz ocena ewolucji genetycznej.
• Z uwagi na niską ilość materiału nowotworowego we krwi, szczególną rolę przypisuje się analizie DNA nowotworowego w PMR.

Obraz kliniczny

• Najczęstszy objaw to narastające objawy neurologiczne, bóle głowy, zaburzenia funkcji poznawczych i napady padaczkowe.
  W badaniu mogą występować objawy ogniskowe i cechy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego.

Diagnostyka obrazowa

• MRI (podstawowa metoda diagnostyczna) - duży, niejednorodnie wzmacniający się guz z centralną martwicą, otoczony obrzękiem.
  Może sprawiać wrażenie choroby wieloogniskowej, ale ogniska są zwykle połączone naciekiem widocznym w T2/FLAIR.
• W obrazowaniu perfuzyjnym – wzmożone unaczynienie, w dyfuzyjnym – cechy wysokiej komórkowości. Spektroskopia MR ujawnia zmiany metaboliczne sugerujące intensywną proliferację i martwicę.
• Diagnostyka różnicowa – przerzuty, chłoniaki, glejaki IDHmt, zmiany nienowotworowe.
• Badanie PET ze znacznikami aminokwasowymi – różnicowanie zmian podejrzanych o guzy glejowe, glioblastoma – wykazuje zwiększony wychwyt znacznika.

Planowanie leczenia chirurgicznego i radioterapii

• Funkcjonalny MRI i traktografia służą do identyfikacji obszarów elokwentnych i planowania dostępu.
• T2/FLAIR ma ograniczoną rolę w różnicowaniu obrzęku od nacieku; DWI, DTI, perfuzja, MRS pozwalają wykryć naciek poza obszarem w T2/FLAIR.
• PET z aminokwasami umożliwia dokładniejsze określenie nacieku – co może poprawić efekty leczenia. PET może wspomagać planowanie biopsji i resekcji, ocenę radykalności zabiegu.

Zmiany po leczeniu (pseudoprogresja)

• Pseudoprogresja to narastające wzmocnienie kontrastowe w MRI, które następnie samoistnie się stabilizuje lub ulega regresji obserwowane nawet u 40% chorych na glioblastoma leczonych R-CHTH.
• Najczęściej występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy po zakończeniu leczenia. Zwykle powoduje mniej nasilone objawy niż progresja choroby.
• Histopatologiczne odróżnienie wznowy od zmian po leczeniu jest trudne.
• Standardowe MRI – ograniczona wartość w różnicowaniu pseudoprogresji i wznowy.
• Pomocne w różnicowaniu mogą być – obrazowanie perfuzyjne, dyfuzyjne, CEST, spektroskopia MR, PET ze znacznikami aminokwasowymi.

Ocena odpowiedzi na leczenia

• MRI - kryteria RANO 2.0.
• Pierwsze badanie po RT – wyjściowe do dalszej obserwacji. Rutynowe bad. potwierdzające progresję nie są wymagane,
  z wyjątkiem pierwszych trzech miesięcy po leczeniu (pseudoprogresja).
• PET – kryteria PET-RANO 1.0.

Postępowanie medyczne i leczenie wspomagające

• Leczenie przeciwpadaczkowe – nie zaleca się profilaktycznego podawania leków u osób bez napadów. Jeśli są stosowane okołooperacyjnie, należy je odstawić po 1-2tyg. Preferowane nowsze leki – lewetriacetam, lamotrigina, lakozamid.
• ŻChZZ- zaleca się HDCz i doustne antykoagulanty. Nie zaleca się rutynowej profilaktyki pierwotnej VTE. Czynniki ryzyka – wiek, ZChZZ w wywiadzie, wielkość guza, czas trwania operacji, wielkość guza resztkowego, obecność niedowładów.
• Kortykosteroidy – zmniejszają obrzęk wokół guza, preferowany jest deksametazon. Należy stosować możliwie najmniejsze dawki
  i tylko u objawowych pacjentów. Przy długotrwałym stosowaniu – profilaktyka P.jiroveci i osteoporozy.
• Zmęczenie nowotworowe – nie wykazano zysku ze stosowania farmakoterapii.
• Zmęczenie neurokognitywne – donepezil w przypadku większego nasilenia, pomocne ćwiczenia aerobowe i rehabilitacja.
• Dieta, suplementy i aktywność fizyczna – zaleca się zdrową dietę, unikanie hiperglikemii i regularną aktywność fizyczną.

Leczenie

• Operacja
• Sama operacja nie prowadzi do wyleczenia, więc kluczowe jest zapobieganie trwałym deficytom neurologicznym. Zaleca się leczenie w wysokospecjalistycznych ośrodkach.
• Celem operacji jest maksymalna bezpieczna resekcja, której zakres należy ocenić w MRI z kontrastem do 48h po operacji.
• W celu zwiększenia radykalności i zmniejszenia ryzyka powikłań stosuje się, m.in.: neuronawigację, śródoperacyjne MRI lub USG monitorowanie funkcjonalne oraz barwienie 5-ALA. Resztkowy guz wzmacniający się po podaniu kontrastu – gorszy OS.
• Klasyfikacja RANO resect – standaryzacja oceny zakresu resekcji. Najlepsze wyniki gdy nie ma wzmacniającego się guza a obszar niewzmacniający się <5cm3.
• Biopsja – jeśli resekcja jest zbyt ryzykowna (lokalizacja, stan chorego), należy wykonać biopsję stereotaktyczną lub otwartą w celu uzyskania materiału do diagnostyki.
• U wybranych pacjentów można rozważyć laserową termoterapię śródmiąższową – LITT.
• Standardowe leczenie w nowo zdiagnozwanym glioblastoma
• U chorych w dobrym stanie ogólnym zaleca się udział w badaniach klinicznych.
• Standardowo stosuje się pooperacyjną radioterapię (60Gy/30fx, brak korzyści z eskalacji dawki) w połączeniu z jednoczasowym temzolomidem, następnie temozolomid jest kontynuowany w leczeniu podtrzymującym (6 cykli).
• Wydłużenie leczenia temozlomidem ani schematy dose-dense nie poprawiają wyników.
• Można dołączyć TTF.
• W przypadku braku metylacji MGMT – możliwa sama RT.
• Metylacja MGMT – RT + lomustyna i temozolomid.
• Bevacizumab nie poprawia OS.
• Radioterapia
• Zalecenia EANO-ESTRO: loża pooperacyjna + 1,5cm marginesu, można włączyć obszar hiperintensywny w T2/FLAIR.
• Zalecenia NRG: 46Gy/23fx na obszar CTV (loża, obszar wzmocnienia kontrastowego i T2/FLAIR + 2cm margines) oraz 14Gy/7fx „boost CTV” -loża + 2cm margines.
• W planowaniu radioterapii można wykorzytstać AA-PET, sekwencje perfuzyjne, dyfuzyjne MR, spektroskopię.
• IMRT/VMAT – celem zmniejszenia ryzyka powikłań oraz zwiększenia konformalności leczenia. Można przeprowadzić RT adaptacyjną na aparacie MR-Linac.
• Pacjenci w podeszłym wieku – gorsze rokowanie, mniej intensywne leczenie (hipofrakcjonowana RT + temozolomid, samodzielna RT, samodzielny temzolomid, ew. standardowa RCHTH).
• Wznowa
• Brak standardowego postępowania, preferowany udział w bad. klinicznych.
• Opcje leczenia: lomustyna, reoperacja, reradiacja, leczenie systemowe (możliwe ponowne zastosowanie temozolomidu przy obecnej metylacji MGMT i 6miesięcy od poprzedniego leczenia).
• Bevacizumab może zmniejszać obrzęk.
• Rokowanie - poprawa wyników leczenia w ostatnich 20 latach jest niewielka.
• Mediana przeżycia: ogółem - ok. 14–17 miesięcy (ok. 12 mies. w populacji ogólnej), MGMT niezmetylowany: ok. 12–14 mies, MGMT zmetylowany: ok. 22–29 mies, po nawrocie: ok. 6–9 mies.

Nowe terapie

• Rozwój terapii farmakologicznych w glioblastoma pozostaje ograniczony przez heterogenność molekularną, niską immunogenność guza oraz obecność bariery krew–mózg. Skuteczność terapii celowanych dotyczy jedynie niewielkiego odsetka chorych (np. BRAF V600E, fuzje NTRK), natomiast strategie ukierunkowane na EGFR, PI3K/AKT/mTOR czy VEGF nie przyniosły istotnej poprawy przeżycia. Podobnie inhibitory CDK4/6 oraz PARP nie wykazały dotąd jednoznacznej korzyści klinicznej.
• Immunoterapia, mimo rozczarowujących wyników badań III fazy, pozostaje obiecującym kierunkiem. Ograniczenia obejmują immunosupresyjne mikrośrodowisko, niski poziom mutacji i słabą infiltrację limfocytów T. Trwają badania nad szczepionkami wieloantygenowymi, terapiami CAR-T, BiTE (bispecific T-cell engagers, bispecyficzne przeciwciała) oraz wirusami onkolitycznymi.
• Obecnie najbardziej perspektywiczne wydają się strategie skojarzone, łączące selekcję molekularną z modulacją mikrośrodowiska guza i poprawą penetracji leków przez barierę krew–mózg.

https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noaf177/8237727

AN/IZ